Партия и серия
То и дело в переводах встречается путаница с терминами «партия» и «серия», хотя в фармации у этих понятий есть вполне устоявшиеся значения. Например, ФЗ-61 дает следующее определение слова «серия»:
серия лекарственного средства — количество лекарственного средства, произведенное в результате одного технологического цикла его производителем
Здесь я курсивом выделила основной компонент определения, отличающий серию от партии. На производстве каждой серии присваивается уникальный номер, и затем именно этот «номер серии» указывают на упаковке препарата и в различной документации. Партия же — количество товара, отгруженное за одну поставку. Серия после окончания производства может быть разделена на несколько партий. В то же время одна партия (например, поступившая в аптеку) может содержать в себе товар разных серий.
При этом в английском тексте серия может называться и batch и lot. Переводить следует в зависимости от контекста. По моему опыту, значение «серия» встречается намного чаще, чем «партия», если только вы не переводите документы по логистике и поставкам.
Для иллюстрации различий между партией и серией в контексте фармацевтической деятельности приведу ссылки на сообщения о выявленных фальсификатах/недоброкачественных препаратах на сайте Росздравнадзора и на информационном портале . Можно также посмотреть, в каких значениях используются слово «партия» и «серия» в ФЗ-61.
Сухое и безводное вещество
Есть ли разница между «сухим веществом» и «безводным веществом», если мы переводим dry substance и anhydrous substance в контексте, например, спецификации на препарат: Assay (on a dry substance basis)? Здесь я сошлюсь на (том 1, стр. 95).
— в пересчете на сухое вещество, если в нормативной документации определяется «Потеря в массе при высушивании»;
— в пересчете на безводное вещество, если в нормативной документации определяется «Вода».
Хочу отметить, что показатель, отражающий содержание воды в препарате, предлагается называть просто «Вода», без каких-либо добавлений.
Регистрационное исследование
С недавних пор в нашей стране обязательно проведение клинических исследований всех новых препаратов (исследование проводится до выдачи РУ). Такие исследования называют «регистрационными». При переводе на английский предлагается использовать термин registration study (см. соответствующий вопрос на ProZ.com и определение Core Registration Study в словаре Eli Lilly and Company).
Core Registration Studies : Those primary safety and efficacy studies that the relevant government health agency uses to decide whether or not to approve the investigational drug or new use of a marketed drug. These studies are usually phase 3, always well controlled, randomized, of adequate size and, whenever possible, double blind. May also be called Pivotal or Confirmatory Trials.
Можно называть эти исследования pre-marketing в противоположность post-marketing studies. Но выражение registration study, на мой взгляд, более точно отражает суть: акцент на том, что исследование проводится с целью регистрации, а не просто до регистрации.
В этой статье:
Известный косметический бренд L`Oreal Paris торжественно отпраздновал свой 100-летний юбилей в июне 2010 года. За столь продолжительное время своего существования различные средства, выпускаемые данной торговой маркой, сумели не только завоевать признательность и популярность во всём мире, но также и удержать главенствующие позиции на косметическом рынке.
Для удовлетворения потребности и желания каждого своего клиента, компания L`Oreal выпускает продукцию, предназначающуюся для различных возрастов и типов кожи. Так, на сегодняшний день данной торговой маркой осуществляется производство следующих серий кремов от морщин: Лореаль Дерма Генезис, Лореаль Ревиталифт и Лореаль Код Молодости. Рассмотрим, какие особенности имеет каждый крем от морщин Лореаль, и благодаря чему он способствует избавлению от этих крайне неприятных складок на лице.
Лореаль «Дерма Генезис»
Принято считать, что здоровая молодая кожа сохраняет влагу и не испытывает потребности в дополнительном увлажнении, ведь ее клетки в достаточном количестве производят выработку гиалуроновой кислоты. С течением времени кожа постепенно начинает увядать и впоследствии высыхать. С целью предотвращения такого разрушительного процесса была разработана серия Дерма Генезис.
Согласно данным дерматологических исследований, действие гиалуроновой кислоты, входящей в состав продукции, активизируется при взаимодействии с отдельными компонентами, например с Про-Ксиланом, на исследование и создание которого у ведущих ученых компании ушло семь лет. Это вещество было запатентовано лабораторией L`Oreal и включено в состав средств серии Дерма Генезис. Под воздействием Про-Ксилана, молекулы гиалуроновой кислоты могут фиксироваться на кожных покровах. Кроме того, данный компонент оказывает стимулирующее воздействие на создание эластиновых волокон и выработку коллагена.
Продукция серии Дерма Генезис рекомендуется для применения обладательницам зрелой кожи, склонной к сухости. Спустя несколько недель использования крема, кожа приобретет сияющий, здоровый вид, станет гладкой и упругой. Помимо прочего, косметические средства обозначенной линии эффективно обеспечивают кожным покровам длительное увлажнение.
Продукция серии
Серия Дерма Генезис предназначается для ухода за лицом для женщин после 25 лет. Все средства выпускаются во флаконах различной емкости с дозатором, который препятствует повторному забору воздуха. Подобное свойство защищает косметическую продукцию от окисления, обеспечивая тем самым её длительную сохранность. Итак, серию Дерма Генезис составляют:
- Дневной крем и Дневной уход SPF 15 для лица. Оба средства представлены эмульсией, обладающей шелковистой текстурой и ненавязчивым цветочным ароматом. Они подходят для зоны декольте, лица и шеи. При условии регулярного использования, кожа станет подтянутой и гладкой, SP-фактор обеспечит ее защиту от ультрафиолетовых лучей, являющихся одним из основных источников раннего старения кожи;
- Интенсивный ночной уход. Формула крема разработана с учетом особенностей биологического ритма кожи. Проведенными исследованиями было установлено, что в ночное время суток клетки восстанавливаются гораздо активнее, нежели в дневное;
- Концентрированная сыворотка . Представляет собой легко впитываемый в кожу водный гель. В состав средства кроме гиалуроновой кислоты, насыщающей кожные покровы питательными элементами, так же входит смягчающий кожу гидрофильный силикон. Сыворотку наносят перед использованием крема, она необходима для организации предварительного этапа омолаживающего ухода;
- Крем-контур вокруг глаз. Крем направлен на борьбу с отечностью, тёмными кругами под глазами и мелкими морщинками. Средство специально адаптировано для нежной и тонкой кожи. Легко впитываясь, крем не вызывает ощущения тяжести.
Наилучшего эффекта можно достичь, если использовать крем от морщин Лореаль регулярно!
Лореаль «Ревиталифт»
Ревиталифт, в отличие от множества других косметических линий, направленных на борьбу со складками на кожных покровах лица, является лечебной серией. Продукция оказывает двойное действие: делает кожу упругой и разглаживает морщины.
Секрет эффективности серии Ревиталифт кроется в уникальных комплексах веществ, запатентованных лабораторий L’oreal:
- Наносомы с Про-Ретинолом А – проникая вглубь каждой складочки, этот комплекс восстанавливает идеальную поверхность кожных покровов;
- Фибро-Эластил — представляет комплекс веществ, включающий различные необходимые коже витамины и восстанавливающий связь эпидермиса с отвечающими за упругость кожи тканями.
Продукция серии
Использовать для ухода за кожей косметические средства серии Ревиталифт рекомендуется, только женщинам не моложе 40 лет. Начиная с этого возраста, волокон эластина становится гораздо меньше и значительно измельчается их сеть. Кожа утрачивает былую упругость и эластичность, морщины на ней становятся все более выраженными.
Косметическая серия Ревиталифт представлена следующими средствами:
- Дневной крем. Его формула разработана для борьбы с признаками старения кожных покровов путем удаления морщин. Кожа станет более упругой уже через 8 дней применения, а спустя 4 недели на ней значительно уменьшится количество морщин;
- Ночной крем. Средство эффективно борется со складками на лице, возвращает коже былую эластичность, стимулирует ее регенерацию и уплотняет эпидермис. В составе крема отмечается комплекс Стимулифт, который стимулирует выработку обновляющих кожу изнутри веществ, и Про-Ретинол А, повышающий сопротивляемость кожных покровов к неблагоприятным внешним влияниям и активизирующий регенерацию эпидермиса. Важным компонентом крема выступает про-ретинол А, который, будучи антиоксидантом, способствует оздоровлению кожи;
- Крем вокруг глаз. Это средство, обогащенное эластином, разглаживает морщинки вокруг глаз и, укрепляя ткани кожных покровов, возвращает коже утраченную эластичность. После использования средства, кожа вокруг глаз станет свежей, а контур глаз – сияющим;
- Сыворотка Ревиталифт. Это средство мгновенного действия, в составе которого отмечается высокая концентрация антивовозрастных активных компонентов, благодаря чему сыворотка успешно борется с основными 10 признаками старения. По сути, это уникальный коктейль молодости, сочетающий гиалуроновую кислоту, биолизат бифидобактерий экстракты сои и дрожжей;
- Крем для лица и шеи. Наиболее ярко выражена потеря упругости на шее и на контурах лица: контуры лица обвисают, а на шее возникают складки. Это объясняется тем, что кожа с возрастом производит меньше волокон и существующие между ними связи ослабевают. Крем создан специально для подтягивания шеи и контуров лица и разглаживания имеющихся на них складок;
- Серия Ревиталифт также включает в себя кремы, дающие двойной эффект: это лифтинг-гель и крема против морщин . Таким образом, одно средство способно осуществить подтяжку лица и разгладит морщины.
Лореаль «Код Молодости»
Популярная компания L’Oreal представила всему миру настоящий косметический бестселлер – серию по уходу за кожей под названием «Код молодости». Указанная линия – результат десятилетнего сотрудничества парижской клиники Сен-Луи и отдела разработок Лореаль, которые пытались выяснить, каким образом на генном уровне возраст отражается на состоянии кожных покровов.
Зрелая и молодая кожа реагируют на внешние раздражители по-разному, а скорость восстановления клеток значительно разнится (в 30 раз). Желая сократить этот разрыв и сделать так, чтобы зрелая кожа восстанавливалась быстрее, специалисты исследовали около 4000 генов и смогли выявить те, которые способны помочь в борьбе со старением.
Учеными было установлено, что молодость каждого человека заложена в его генах и напрямую зависит от выработки отдельных белков, которая впоследствии со временем прекращается.
Главная задача — вынудить клетки продолжать вырабатывать эти белки, чтобы максимально отодвинуть процесс старения. С целью решения данной задачи были разработаны специальные субстанции, которые способны возобновлять активность отдельных генов и как следствие, усиливать синтез характерных для молодой кожи белков. Данные субстанции и явились основой формулы крема «Код Молодости», позволяющего женщинам выглядеть безупречно и максимально продлить молодость.
В основу серии «Код Молодости» положена новейшая технология Pro-Gen. Она представляет собой комплекс, полученный ферментированием бифидобактерий, стимулирующий самостоятельное клеточное восстановление и обновление свойственное молодой коже. Кроме того, в состав всей продукции данной серии входит аденозин, препятствующий старению клеток.
Продукция серии
Косметическая серия «Код Молодости» представлена дневным кремом, омолаживающим концентратом и кремом для кожи вокруг глаз, которые успешно справляются со следами усталости, тусклым цветом лица и, конечно же, морщинами.
Все средства отличает необычайно легчайшая текстура и непередаваемый цветочно-фруктовый аромат, ноты которого раскрываются постепенно, словно в настоящей парфюмерной композиции. Итак, в серию вошли:
- Дневной крем. Средство оказывает омолаживающий уход, разглаживает морщины и придает лицу свежесть. При регулярном использовании крема, кожа возвращает себе свойства своей молодости и становится сияющей, отдохнувшей и гладкой;
- Крем для кожи вокруг глаз. Средство оказывает разглаживающее действие на очень нежную и чувствительную кожу в области глаз. Входящая в состав крема увлажняющая формула в тандеме с технологией Pro-Gen, помогут вернуть коже молодость;
- Омолаживающий концентрат. Высокоэффективная сыворотка поможет создать мгновенный подтягивающий и омолаживающий эффект. Средство возвращает коже способность к самовосстановлению, в виду чего она будет выглядеть более красивой и молодой.
Антивозрастные крема от известной всему миру компании L`Oreal Paris – прекрасное средство, помогающее избавиться от признаков старения кожи. Выполненные по особым стандартам и технологиям, они действительно позволяют эффективно побороть морщины на лице, заметно омолодят кожу и преобразят ее состояние.
Высокая производительность наладки оборудования делает производство малыми сериями неэкономичным. Однако производство крупных серий продукта ведет к значительному снижению пропускной способности и созданию высоких уровней запасов. Снижение пропускной способности оборудования происходит потому, что несколько длительных производственных периодов требуется для прохождения более крупных партий через все производственные операции. Философия "точно в срок" требует снижения и, в конечном итоге, устранения времени на наладку оборудования. Инвестирование средств в передовые производственные технологии, такие, как станки с компьютерным управлением и гибкие производственные системы, предоставляет возможность значительно сократить время на наладку оборудования. Если это время приближается к нулю, то устраняются преимущества производства продуктов сериями. Таким образом, оптимальный размер серии равен одной единице продукции. С одним размером серии продукт может плавно переходить с одного процесса на другой без необходимости его хранения на складе и составления графика использования оборудования для передачи продукта на каждую следующую стадию производства. Малые партии производимого продукта в сочетании с коротким производственным периодом также позволяют фирме более гибко реагировать на краткосрочные колебания рыночного спроса, поскольку производство не связано с длительным плановым сроком выполнения заказов.
6.5. Закупки "точно в срок"
Философия "точно в срок" заставляет фирмы больше внимания уделять минимизации уровня запасов посредством рациональных закупок. Это означает, что закупки непосредственно зависят от использования закупаемых материалов. Закупка "точно в срок" предусматривает развитие более тесных взаимосвязей с поставщиками. Организуются более частые поставки меньшего количества материалов, чтобы каждая поставка была достаточной лишь для удовлетворения потребностей производства. Сокращаются запасы до минимума. Может быть также получена значительная экономия расходов на хранение запасов, если потребовать от поставщиков проверки материалов перед их отправкой и гарантии их качества.
Такое улучшение обслуживания достигается ведением большей части операций с меньшим числом поставщиков (с теми, кто может обеспечить высокое качество и надежную поставку) и размещением долгосрочных заказов на закупку. В связи с этим поставщик обеспечен рынком сбыта на дополнительный срок и может планировать удовлетворение этого спроса.
Компании, которые своевременно закупают сырье, значительно уменьшили свои расходы на запасы и незавершенное производство. К другим преимуществам этого метода относится значительная экономия производственных площадей. Большой объем заказов предусматривает и уменьшение объема технической (канцелярской) работы, поскольку легче оформить долгосрочные общие заказы нескольким поставщикам, чем отдельные заказы на поставку.
Эффект своевременных, надежных и частых поставок заключается в том, что в значительной мере отпадает необходимость содержать запасы сырья. Более того, оформление долговременных общих заказов на поставку приводит к большому снижению стоимости выполнения заказа, благодаря чему резко сокращается оптимальный размер заказа- Формула оптимального размера заказа применяется в данных условиях в соответствии с принципами "точно в срок". т.е. необходимо делать более частые закупки меньших объемов.
ЧАСТЬ I. ОПРЕДЕЛЕНИЕ ОПТИМАЛЬНОГО ОБЪЕМА ПАРТИИ, ЗАКУПАЕМОЙ ДЛЯ ПОПОЛНЕНИЯ ЗАПАСА
Размер партии
Размер партии определяется из условия минимума суммарных среднегодовых издержек материально-технического снабжения.
Учитываемые издержки
Издержки поставки
Издержки поставки = стоимость товара + стоимость заказа + транспортные издержки + издержки регистрации.
где: А - постоянные издержки (стоимость заказа партии);
С - размер партии (количество единиц закупаемого товара;
С(Q) - переменные издержки поставки.
Издержки хранения
Издержки хранения = страховка + налоги + порча + мелкие хищения + стоимость эксплуатации склада + скрытые потери (капитал не работает)
Издержки хранения (C хр) точно учесть очень трудно. Обычно их оценивают по приближенной формуле:
где: i - коэффициент пропорциональности (в общем случае: 0 Средняя стоимость поставки товара; x - наличный запас товара на складе. Издержки хранения за один год (C 1 хр) можно вычислить по формуле: Значение интеграла в приведенной формуле соответствует заштрихованной площади на рисунке 1, изображенном ниже. Рис. 1. Издержки хранения
Для чего необходимо понятие «серия лекарственного препарата»? Почему размер серии лекарственного препарата необходимо заявлять при регистрации ЛС? Какое количество готовой продукции может считаться коммерческой серией лекарственного препарата? Как это влияет на безопасность и эффективность лекарственного препарата?
Идея «разобраться» в вопросах формирования серии лекарственного препарата возникла достаточно давно, однако долгое время коллеги отговаривали от их интерпретации, мотивируя тем, что вероятнее всего представленное ниже мнение вызовет «шквал» эмоций и отдельных истерик…
Вопрос 5: Существуют ли критерии формирования серии ГЛС при необходимости разделения полупродуктов на отдельных операциях?
При проведении государственной регистрации любого лекарственного препарата, в материалах регистрационного досье необходимо заявлять стандартный размер серии, а при желании его изменить – необходимо вносить официальные изменения и предоставлять убедительные доказательства такой возможности. Пакет технологической документации (производственная рецептура, технологические инструкции и инструкции по упаковке) разрабатываются на каждый заявляемый размер серии. Размер серии используется при выборе методологии валидации очистки и т.п.
Что же такое серия ГЛС? Если следовать определению GMP и европейской Директивы 2001/83/ЕС, «серия (batch or lot) – это совокупность единиц лекарственной формы, полученных из одного количества исходного сырья в ходе последовательности технологических операций и/или циклов стерилизации при условиях, которые гарантируют однородность продукта. При непрерывном производстве, под серией готового продукта подразумеваются все единицы лекарственной формы, изготовленные за установленный промежуток времени и характеризуемые однородностью». Размер серии может определяться либо фиксированным количеством, либо количеством продукта, произведенного за фиксированное время, и одновременно представленного на контроль качества.
Как видно из определения, понятие серии и ее размера тесно связаны с понятием «однородность дозированных единиц». По своей сути, однородность распределения действующих веществ в дозированном лекарственном препарате, является ключевым показателем качества лекарственного препарата. Однородность дозы препарата влияет на надежность результатов проводимых клинических испытаний, подтверждение биоэквивалентности, на результаты изучения стабильности, и даже на частоту возникновения побочных реакций (регистрируемых в системе фармаконадзора).
Проблема обеспечения однородности серии лекарственного препарата хорошо известна. Эффективность и безопасность препарата напрямую зависит от обеспечения пациента однородной лекарственной формой. Поэтому, большинство регулирующих органов при согласовании листка-вкладыша на лекарственный препарат запрещают дробление дозированной лекарственной формы препарата, а если это и допускается – лекарственная форма должна это обеспечить (например, на таблетке обязательно должна быть предусмотрена риска), а в спецификацию на выпуск должен быть включен тест «Однородность дозированных единиц» в соответствии с разделом 2.9.40 Европейской Фармакопеи, который предполагает оценку однородности каждой отдельной части лекарственной формы.
При этом, проблема заключается в том, что требования GMP не содержат четких определений и конкретных положений по вопросу формирования серии и определения ее приемлемого размера, отдав это на откуп (ответственность) производителя ГЛС и государственного органа по регистрации ЛС. При этом, GMP не исключает возможности разделения продукта на необходимое количество подсерий на определенных стадиях производства, которые впоследствии объединяются в однородную серию продукта. Эта возможность в свою очередь приводит к различиям в понимании у специалистов фармацевтических предприятий.
В постсоветских странах наиболее распространена практика формирования серии по самой «узкой» единице используемого технологического оборудования, в западных странах – по понятию «обеспечение однородности» продукта.
Политика формирования серии по самой «узкой» единице оборудования, с позиции однородности, очевидно, может считаться идеальной. Проблема в другом, злоупотребление таким подходом может привести к неоправданным затратам на контроль качества, логистические операции, искажению результатов оценки в годовом Обзоре Качества ЛС, неосознанному (а может и осознанному) сокрытию технологических проблем, связанных с обеспечением однородности продукта.
«Золотой» стандарт однородности
В контексте валидации процесса, качество лекарственного препарата означает «соответствие препарата своему назначению от серии к серии, и непосредственно в каждой единице лекарственной формы. Общеизвестно, что однородность серии «закладывается» на стадии, формирующей дозированную лекарственную форму.
Давайте представим ситуацию на примере наиболее распространенной лекарственной формы (см. рис. 1). Таблеточную массу получают путем смешивания пяти гранулятов, последовательно полученных в установке псевдоожиженного слоя ГФ-10. Далее осуществляется таблетирование на таблетпрессах ГФ-31 и/или ГФ-32, и соответственно последующее нанесение пленочной оболочки в ГФ-40. Полученные таблетки фасуют на линии ГФ-51 и/или ГФ-52.
Если 5 гранулятов из установки ГФ-10, одновременно смешиваются в смесителе ГФ-20, и далее вся полученная таблеточная масса таблетируется на одном из таблетпрессов ГФ-31 (или ГФ-32), после чего все количество таблеток-ядер одновременно покрывается пленочной оболочкой в установке ГФ-40, то очевидно, что серия ГЛС будет формироваться исключительно в смесителе ГФ-20 на стадии получения таблеточной массы и размер серии напрямую будет зависеть от объема такого смесителя.
На самом деле, проблемы возникают в другом. Где формируется серия ГЛС, если в производстве используется несколько таблеточных прессов (ГФ-31, ГФ-32) и\или покрытие таблеток пленочной оболочкой необходимо осуществлять в ряде последовательных операций на ГФ-40, или покрытые таблетки фасуются на протяжении нескольких смен и/или на различных упаковочных линиях (ГФ-51, ГФ-52) ? На стадии получения таблеточной массы или на стадии таблетирования, а может на стадии покрытия таблеток оболочкой или все же при фасовке таблеток?
Думаю, не стоит торопиться с ответом. Да и ответ не так однозначен, требует детального рассмотрения и оценки, основанной на методологии управления рисками (ICH Q9).
Использование двух таблеточных прессов
С одной стороны, имеем однородность таблеточной массы, которая априори обеспечивает однородность таблеток, с другой – параметры таблетирования, степень наладки таблетпресса имеют прямое влияние на однородность дозированной лекарственной формы.
Выводы:
Однородность серии ГЛС в форме таблеток, напрямую зависит от однородности таблеточной массы и параметров таблетирования. Поэтому, таблетирование однородной таблеточной массы одновременно на двух различных таблеточных прессах, пусть и идентичных, необходимо рассматривать как изготовление двух различных серий ГЛС.
Использование нескольких операций покрытия таблеток
Обсудим ситуацию (см. рис. 2), когда производитель ГЛС получает 300 кг таблеточной массы, из которой может наработать 600 000 таблеток-ядер со средней массой таблетки 500 мг. Далее, таблетка передается на пленочное покрытие в соответствующую установку. Однако, в установке возможно покрытие до 100 кг (200 000 таблеток). Задачка проста, – каким будет размер серии препарата? Вариантов ответа всего три – 200 000, 600 000 или соответственно 1 200 000 таблеток, покрытых оболочкой? Какой из вариантов выбираем?
Рис. 2 – Пример формирования серии лекарственного препарата для таблеток, покрытых пленочной оболочкой
С одной стороны, все приведенные выше размышления указывают на то, что размер серии ГЛС по данному примеру – 600 000 таблеток п/о (исходя из однородности дозированной лекарственной формы). Но, с другой стороны, ведь нанесение оболочки осуществляется не в ходе одной операции, а в цикле трех последовательных операций. И потом, а как собственно воспринимать понятие «последовательность технологических операций», заявленное в общем определении серии ЛС? Это одна операция покрытия в совокупности технологических операций получения лекарственной формы, или какое-то количество покрытий, осуществляемых на протяжении одной рабочей смены? То быть может, размер серии все же должен составлять 200 000 таблеток п/о? Ответ зависит от того, насколько может измениться однородность серии ГЛС при нанесении оболочки на таблетки-ядра одной серии в ходе трех последовательных операций при стандартных условиях?
Очевидно, что переменной является качество самого покрытия (визуальные и функциональные характеристики). Пусть сейчас Вам подумалось, что оттенок цвета оболочки может отличаться по каждой отдельной операции покрытия. Ставим вопрос по-другому, «А может ли изменяться цвет (его оттенок) оболочки таблеток между последовательными операциями на одном и том же исправном квалифицированном оборудовании, в стандартных (валидированных) условиях и отработанном составе покрывающих суспензий»? Конечно может, но только тогда, когда отсутствует стабильный и хорошо подобранный состав пленочного покрытия, некорректны выбранные режимы работы оборудования и существуют проблемы его технического состояния. Поэтому, формирование серии ГЛС именно на стадии нанесения оболочки на таблетки-ядра можно расценить например и как (не) умышленное сокрытие существующих технологических проблем.
В результате, если пленочная оболочка наносится с защитной целью (защита лекарственной формы от внешней среды, либо маскировка вкусовых и/или цветовых характеристик), она не влияет на однородность ГЛС, если же оболочка обеспечивает модифицированное высвобождение лекарственного вещества – тогда сложнее, т.к. доза, получаемая пациентом может зависеть от вариации характеристик пленочного покрытия в серии таблеток.
Вывод:
Формирование серии по 200 000 таблеток, покрытых оболочкой, при любом типе покрытия действительно может рассматриваться как приоритетный вариант, - ведь с позиции однородности серии, это просто замечательно! Вопрос в другом – насколько это необходимо, что это дает пациенту и сколько это будет стоить компании-производителю ГЛС. Поэтому, если таблетка, покрыта защитной оболочкой, вполне логичным ответом будет размер серии равный 600 000 таблеток п/о (см. рис. 2). Если же, покрытие обеспечивает пролонгированность высвобождения веществ(а) – вероятнее всего, обоснованным будет размер серии 200 000 таблеток п/о, хотя при достаточных (документально оформленных) экспериментальных данных приемлемым может считаться и размер в 600 000 таблеток п/о.
Тогда возникает еще один вопрос, если уж начали мыслить креативно – Давайте будем смешивать таблетки, покрытые оболочкой независимо от их количества, каким-либо образом непосредственно перед фасовкой (например, в смесителе по принципу «пьяная бочка»), - т.е. объединим (усредним) в одну серию сразу 6 (шесть) операций покрытия (см. рис. 2), получая серию равную 1 200 000 таблеток, покрытых оболочкой.
Ответ один – категорически нельзя формировать коммерческую серию ГЛС из полупродуктов, полученных в различных условиях. 300 кг таблеток, полученные из однородной таблеточной массы не могут быть адекватно смешаны с другими 300 кг таблеток, изготовленными из другой таблеточной массы – это физически невозможно (да и не доказуемо)! Смешивайте две таблеточные массы по 300 кг в одном смесителе на 600 кг, таблетируйте на одном таблеточном прессе и формируйте серию из 6 операций нанесения пленочной оболочки (по 100 кг).
Фасовка на нескольких упаковочных линиях
В соответствии с п. 4.2 Приложения 19 GMP: «…Если серию упаковывают с помощью двух или более отдельных операций по упаковке, по меньшей мере, по одному архивному образцу следует отобрать на каждой отдельной операции по упаковке. Любое предлагаемое исключение этого условия должно быть обосновано и согласовано с компетентным уполномоченным органом».
Вопрос в том, что считать операцией по упаковке? Например, если фасовка серии препарата осуществляется в ходе нескольких рабочих смен, это не является основанием для оформления отдельных серий по каждой смене. Это очевидно! Другой вопрос, а может ли осуществляться упаковка одной серии на нескольких упаковочных линиях (читай, отдельных операциях)?
Операции по фасовке таблеток не могут влиять на однородность серии ГЛС. Вопрос микробиологического загрязнения, герметичности и комплектности первичной упаковки относится к обеспечению качества и соответствия GMP.
Потому, если упаковочные линии установлены в одной производственной зоне, имеют идентичные упаковочные узлы, вполне обоснованным может быть фасовка серии ГЛС (в отношении рассматриваемого примера) на разных упаковочных линиях.
Иначе, давайте поговорим о ручной упаковке. Если серию препарата упаковывают разные упаковщики, или не дай бог разные бригады, – тогда серия ГЛС – это норма выработки упаковщика (бригады) за смену. Наверное, абсурд, хотя право на жизнь имеет!
Общее Заключение
Вопрос формирования серии и ее размера является крайне сложным. Обосновывая размер коммерческих серий, важно признавать, что любые решения всегда связаны с пониманием имеющейся информации и знаний о препарате, особенностей технологии заявленной лекарственной формы и природе вариаций (изменчивости). Для формирования политики обоснования размера серии необходимо выявить источники изменчивости (вариации) однородности, иметь подтвержденную информацию о наличии и степени таких вариаций, и соответственно оценить влияние технологических операций на качество (соответствие спецификации, безопасность и эффективность) препарата с применением методологии управления рисками по качеству.
Нельзя забывать и смысл валидации процесса – это сбор и оценка данных, которые предоставляют научные доказательства того, что технологический процесс способен постоянно обеспечивать выпуск качественного препарата. И не является ли валидация основанием для обоснования того или иного размера серии, получаемой в последовательном ряде технологических операций, позволяющем обеспечить (и не нарушить) однородность каждой дозированной единицы в серии.
Единственная в России выставка лабораторного оборудования и химических реактивов
Участие в выставке «Аналитика Экспо» позволит вашей компании:
«Аналитика Экспо» - главное событие в области аналитической химии в России и странах СНГ. Посетители выставки «Аналитика Экспо» - это специалисты российских научных Ежегодно выставка показывает рост посетителей - в 2019 году 50% специалистов
Более 240 компаний
, ведущих отечественных и зарубежных производителей и поставщиков, Успейте забронировать стенд
на выставке «Аналитика Экспо 2020»! Мероприятие состоялось в рамках третьей встречи рабочей группы «Фармацевтическая логистика» и собрало руководителей логистических компаний, а также представителей фармпроизводителей и дистрибьюторов. Руководитель ГК «Виалек» Александр Александров, обратил внимание, что отклонения в температурном режиме далеко не всегда приводят к несоответствию продукта должному уровню качества. По его словам, перевозки без отклонений не бывает, о чем свидетельствует, в том числе, и зарубежный опыт.
«Невозможно обеспечить, чтобы температурный режим ни на минуту не вышел за пределы, - подчеркнул он. - Другой вопрос в том, что мы не должны допускать долгосрочных отклонений, и с юридической точки зрения это еще предстоит доработать, потому что сейчас в этом вопросе зачастую ставят знак равенства». Еще одна распространенная ошибка – мерить температуру воздуха, а не температуру продукта при перевозке, добавил он. Продолжая тему неточностей в определениях, эксперт отметил, что за качество продукции отвечает производитель и держатель регистрационного удостоверения. И в этой связи не нужно манипулировать понятиями «эффективность и безопасность».
«Безопасность и эффективность подтверждаются на этапе доклинических и клинических исследований, - напомнил он. - Логисты обеспечивают это через применение надлежащих практик. Но говорить, что при перевозке нужно обеспечить безопасность и эффективность препарата, некорректно - перевозчики должны гарантировать, что транспортировка товара не оказала никакого влияния на качество продукта». Подробности читайте в «ФВ» № 23 (978) от 23.07.2019 г. в публикации «Как повезет». Как правило, сертификат (декларация) на серийный выпуск оформляется в следующих случаях: Порядок сертификации серийного выпуска товаров установлен Положением «О порядке применения типовых схем оценки (подтверждения) соответствия требованиям технических регламентов Таможенного союза», утвержденным Решением Комиссии Таможенного союза от 07.04.2011 г. № 621 . Данное решение также устанавливает порядок сертификации (декларирования) партии товара и единичного изделия. Более подробно об особенностях сертификации партии и единичного изделия можно почитать и . При стабильном серийном производстве довольно удобно оформлять сертификат именно на серийный выпуск, так как данный документ может действовать в течение довольно большого срока (до 5 лет), его действия будет распространяться на все аналогичные изготовленные изделия (данного заявителя и изготовителя). Кроме того, сертификат на серийный выпуск не ограничивает число выпущенной продукции, как например при сертификации партии товара . Анализ состояния производства - это оценка наличия у изготовителя необходимых условий для обеспечения соответствия выпускаемой продукции требованиям конкретных технических регламентов Таможенного союза.
Исследование на производстве включает в себя: Объекты анализа выбираются экспертами исходя из особенностей производства и выпускаемой продукции. В каждом отдельном случае по усмотрению эксперта состав объектов исследования может быть изменен или дополнен. Определенные особенности проведения анализа состояния производства устанавливаются в Технических регламентах Таможенного союза. По результатам исследования экспертом составляется акт анализа производства. В акте эксперт указывает выявленные нарушения (отсутствие документации, неправильная маркировка, неправильная эксплуатация оборудования, отсутствие у персонала необходимой квалификации и т.п.), общую оценку состоянию производства, свои рекомендации. Положительное заключение эксперта является основанием выдачи сертификата на серийный выпуск товара.
Анализ состояния производства предусмотрен типовыми схемами 1с, 5с, 7с. Схема 5с применяется для продукции, выпускаемой серийно, если в полной мере невозможно или затруднительно подтвердить соответствие требованиям при испытаниях готового изделия. Схема 7с применяется для сложной продукции, предназначенной для постановки на серийное и массовое производство, а также в случае планирования выпуска большого числа модификаций продукции.
Для всех остальных случаев используется схема 1с. Не все Технические регламенты предусматривают возможность выбора между данными схемами. Так, например, ТР ТС 004/2011 «О безопасности низковольтного оборудования» , ТР ТС 008/2011 «О безопасности игрушек» , ТР ТС 007/2011 «О безопасности продукции, предназначенной для детей и подростков» , ТР ТС 010/2011 «О безопасности машин и оборудования» , ТР ТС 020/2011 «Электромагнитная совместимость технических средств» и др. предусматривают проведение анализа состояния производства только по схеме 1с. ТР ТС 019/2011 «О безопасности средств индивидуальной защиты» установлены схемы 1с и 5с. ТР ТС 006/2011 «О безопасности пиротехнических изделий» - схема 7с. Если оценку состояния производства провести затруднительно, возможно применение проверки проектной документации. Сертификат менеджмента качества – это документ, подтверждающий, что на предприятии, изготавливающем данный товар, разработана и внедрена система менеджмента качества, т.е. работа организована в соответствии с международными стандартами. Стандарты системы менеджмента качества разработаны крупнейшей международной организацией по стандартизации (International Organization for Standardization). Стандарт серии ИСО 9001:2008 устанавливает требования к системам менеджмента качества и является единственным стандартом, в соответствии с которым может быть проведена сертификация.
«Аналитика Экспо 2020»
21 - 24 апреля
в Москве, МВЦ «Крокус Экспо»
Продемонстрируйте свою продукцию потенциальным клиентам – посетителям выставки.
6 020
специалиста посетили выставку «Аналитика Экспо 2019»
4 617
специалистов посетили выставку с целью поиска товаров и услуг и получения актуальной отраслевой информации
1 410
посетителей - представители из 63 регионов России, а также Белоруссии, Казахстана и других стран.
Выставка является центральной бизнес-площадкой, объединяющей поставщиков аналитического
оборудования и специалистов различных научных и производственных лабораторий.
и производственных лабораторий из различных отраслей промышленности: химической,
фармацевтической, пищевой, медицинской, нефтегазовой, строительной, экологической,
металлургической и других, а также научно-исследовательских организаций, здравоохранения
и государственных учреждений.
присутствовали на выставке впервые.
ежегодно принимают участие в выставке «Аналитика Экспо». Сейчас идет активный процесс
бронирования площади на 2020 год.
Количество судебных споров, связанных с термолабильностью лекарств, увеличивается. Об этом в ходе круглого стола «Валидация процесса транспортировки лекарственных средств», организованным Советом профессионалов по цепям поставок, заявил руководитель практики «Здравоохранение» юридической фирмы «Пепеляев групп» Александр Панов.
Основные НПА
Решения ЕЭК:
№ 526 № 293 № 294 № 299 № 41 № 44
Услуги IFCG
- Сертификат соответствия ТР ЕАЭС
- Декларация о соответствии ТР ЕАЭС
- Сертификат и Декларация ГОСТ Р
- Свидетельство о государственной регистрации
- Разработка маркировки продукции Сертификация при серийном выпуске товаров
Особенности сертификации серии товаров
Однако получение сертификата на серию сопряжено с определенными сложностями. Кроме испытаний образцов также может потребоваться оценка состояния производства или сертификация системы менеджмента качества. Тот или иной вариант предоставления доказательств безопасности продукции устанавливается в зависимости от выбранной типовой схемы.Анализ состояния производства
При серийном выпуске товаров при наличии у заявителя сертификата менеджмента качества возможно применение схем сертификации 2с, 6с и 8с.Сертификат менеджмента качества
Сертификат менеджмента качества (СМК) – документ добровольный, может выдаваться любой компании вне зависимости от сферы ее деятельности. Основанием выдачи документа являются результаты рассмотрения экспертами предоставленной документации и проведения сертификационного аудита на предприятии.
Системы менеджмента качества, внедренная на предприятии, является своего рода гарантом высокого качества выпускаемой продукции, что в свою очередь повышает конкурентоспособность и эффективность организации.
Важно отметить, что наличие у предприятия сертификата менеджмента качества не освобождает от получение обязательного сертификата соответствия на выпускаемую продукции.